Un misterioso cyborg mutante di nome Cable, proveniente dal futuro, sembra intenzionato a neutralizzare un giovane mutante nel presente. Deadpool, il mutante armato pesantemente e capace di rigenerarsi da ogni ferita tranne quella che l'ha sfigurato, si rivolgerà agli X-Men, tra cui i già visti Colosso e Testata Mutante Negasonica, ma per fermarlo dovrà mettere insieme un gruppo che come lui non gioca secondo le regole. La sua X-Force infatti comprenderà prima di tutti la bella e fortunata mercenaria Domino.Ryan Reynolds torna nei panni di Deadpool, il supereroe più politicamente scorretto di tutto l'universo Marvel. Il totomorte dei sicari, organizzato nel losco bar di Weasel (T.J. Miller), ha perso da tempo uno dei suoi più quotati concorrenti. Grazie al fattore rigenerante che lo rende praticamente immortale, l'irriverente Deadpool può esibirsi in battutine provocatorie ed eccessi metateatrali senza pensare alle conseguenze, arrivando perfino a zittire Stan Lee nel teaser trailer del film.
Oltre al ritorno dell'assennato Colosso e della ragazzina punk Testata Mutante Negasonica (Brianna Hildebrand), la pellicola segna il debutto di nuovi imprevedibili mutanti che daranno filo da torcere al supereroe insolente e sboccato. La fortunata Domino (Zazie Beetz), in grado di piegare le probabilità a proprio vantaggio, il potente Cable (Josh Brolin), per molti versi l'opposto di Deadpool, e Black Tom Cassidy (Jack Kesy), capace di manipolare l'energia attraverso le piante.
